9 marca, 2019
9 marca, 2019
Coraz więcej pacjentów otrzymuje diagnozę autoimmunologiczna, i coraz więcej chorób zostaje zaklasyfikowanych jako choroby autoimmunizacyjne. Nic więc dziwnego, że tak dużo poświęca się czasu na analizę przyczyn chorób autoimmunologicznych. Choroby autoimmunologiczne związane są z utratą tolerancji immunologicznej, w wyniku której organizm przestaje poprawnie odróżniać co nasze, a co obce. Atak autoimmunologiczny może dotyczyć dowolnej części ciała, dowolnej tkanki czy dowolnej komórki. W wyniku takich reakcji dochodzi do destrukcji własnych tkanek, i najczęściej to jest moment otrzymania diagnozy choroby autoimmunologicznej.
Ponieważ odsetek zachorowań na choroby autoimmunologiczne wciąż rośnie, automatycznie nasuwa się pytanie: co powoduje te choroby? Oczywiście jak w przypadku każdej chronicznej choroby, nie ma jednej przyczyny odpowiedzialnej za pojawienie się choroby. Każda chroniczna choroba jest wieloczynnikowa, a w przypadku chorób autoimmunologicznych kilka czynników, łącznie z genetyką i czynnikami środowiskowymi, jest powiązanych z wystąpieniem choroby.
Nasz układ odpornościowy nie tylko nie powinien atakować swoich własnych tkanek, ale również nie powinien reagować na jedzenie czy nasze komensalne bakterie, jakby stanowiły one zagrożenie dla zdrowia. Tolerancja immunologiczna rozpoczyna się po urodzeniu, gdzie zarówno poród waginalny, jak i karmienie piersią odgrywają ważną rolę. Istnieją dwie formy tolerancji immunologicznej, które chronią przed chorobami autoimmunologicznymi: doustna i centralna. Są to dwa różne mechanizmy, które pomagają chronić organizm przed obcymi antygenami.
Tolerancja doustna odgrywa ważną rolę w ochronie przed atakiem np. dietetycznych protein. Tolerancja doustna zależy w dużej mierze od aktywności limfocytów T regulatorowych. Karmienie piersią pomaga dziecku wykształcić tolerancję doustną, ale inne czynniki na dalszych etapach życia również mają znaczenie. Natomiast tolerancja centralna jest przede wszystkim zależna od funkcji grasicy. Limfocyty T, inaczej zwane grasicozależnymi, reagują na obce proteiny jak bakterie ale nie powinny atakować własnych tkanek. Niestety niektóre limfocyty T są autoreaktywne i chcą atakować własne tkanki. W zdrowym organizmie powinny być wyłapywane i eliminowane przez grasicę, ale czasem dostają się do krwiobiegu i w takim przypadka to limfocyty T-regulatorowe powinny je powstrzymać od działania. Gdy wraz z niskim poziomem limfocytów T regulatorowych pojawia się utrata doustnej tolerancji immunologicznej, może również pojawić się reakcja autoimmunologiczna. Zarówno utrata doustnej, jak i centralnej tolerancji immunologicznej są niezbędne dla wystąpienia choroby autoimmunologicznej.
Toksyny środowiskowe dostają się do organizmu poprzez aktywację komórek prezentujących antygen (APC), które zazwyczaj są makrofagami albo komórkami dendrytycznymi. Rolą APC jest zaalarmowanie układowi immunologicznemu, ze jakaś podejrzana cząsteczka dostała się do systemu. W konsekwencji wydzielane są zarówno zapalne, jak i antyzapalne cytokiny. Antyzapalne cytokiny będą aktywować komórki T regulatorowe aby kontrolowały reakcję, a zapalne cytokiny będą stymulowały stan zapalny i produkcję przeciwciał. Jeżeli limfocyty T regulatorowe nie interweniują, limfocyty T będą cały czas reaktywne, a w końcu przejdą w komórki Th1, Th17 lub TFH, które mogą wywołać stan zapalny, uszkadzać tkanki i produkować przeciwciała.
Niektóre substancje toksyczne mogą bezpośrednio przyłączać się do zdrowych komórek, co powoduje, że takie tkanki przestają być poprawnie rozpoznawane przez układ odpornościowy. W konsekwencji mogą stać się celem ataku systemu immunologicznego, co oznacza atak na własne tkanki.
Do najbardziej zbadanych toksycznych substancji, które mogą wyzwolić reakcję autoimmunologiczną nalezą: rtęć, fluor, biosfenol A, azbest, mykotoksyny, formaldehyd, penicyliny, gluten czy dym nikotynowy.
Istnieje kilka różnych mechanizmów, poprzez które infekcje mogą stymulować układ odpornościowy i wywołać reakcję autoimmunologiczną. Kilka teorii było już przedstawianych w literaturze: molekularna mimikra, rozprzestrzenianie się epitopów czy nadmierna aktywacja receptorów rozpoznających patogeny. Od dawna bada się różne patogeny pod kątem konkretnych chorób autoimmunologicznych.
Kilka przykładów:
Chociaż należałoby również wspomnieć, że niektóre infekcje mogą chronić przed wybranymi chorobami autoimmunologicznymi. W modelu zwierzęcym, u myszy wolnych od zarazków, infekcja Bacteroides fragalis poprzez stymulację limfocytów T-regulatorowych, wykazywała działanie ochronne przeciw eksperymentalnemu zapaleniu mózgu – mysim modelu stwardnienia rozsianego. Niektóre publikacje sugerują nawet, że większy odsetek zachorowań na stwardnienie rozsiane i cukrzycę typu I odnotowuje się w krajach rozwijających się z niską ilością infekcji.
Nieoptymalna flora bakteryjna jelit jest zarówno czynnikiem ryzyka infekcji, jak i wystąpienia choroby autoimmunologicznej. Dobre bakterie jak Bacterioides fragilis, Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii i inne, pomagają regulować limfocyty T-regulatorowe, hamują aktywność ramienia Th17 (to ramię, które mówi jak mocno atakować), stabilizują przepuszczalność śluzówki i zmniejszają stan zapalny organizmu. W konsekwencji zmniejszają ryzyko wystąpienia choroby autoimmunologicznej. Zwiększona przepuszczalność śluzówki jelita również uważana jest za czynnik niezbędny w rozwoju choroby autoimmunologicznej.
Z kolei w przypadku nieswoistych zapaleń jelit, coraz więcej przesłanek sugeruje, że chorobę wywołuje rozregulowana i przesadna odpowiedź ze strony układu odpornościowego na komensalną florę bakteryjną. Czyli reakcja może być bardziej reakcją przeciwdrobnoustrojową niż prawdziwą reakcją autoimmunologiczną.
Bardzo duża liczba badań genomu sugerowała istotną rolę wielu polimorfizmów genetycznych w różnych chorobach autoimmunologicznych. Większość z tych polimorfizmów ulokowana jest w regulacyjnych rejonach genów, które odgrywają ważną rolę w układzie odpornościowym. Udział takich pojedynczych polimorfizmów jest niewielki, raczej spekuluje się, że wiele polimorfizmów genetycznych może przyczyniać się do choroby u osób predysponowanych. Owe polimorfizmy mają udowodnioną rolę w procesie utraty tolerancji immunologicznej na własne antygeny i rozwoju autoagresji. Najbardziej zbadane pod kątek autoimmunologii są allale genu HLA, chociaż konkretny mechanizm nie jest znany.
Polimorfizmy cytokin oraz ich receptorów są również powiązane z wieloma chorobami autoimmunologicznymi. Dla przykładu Il-23 to cytokina, która zwiększa aktywność komórek Th17. Genetyczny polimorfizm w Il-23 jest powiązany z chorobą Crohna, łuszczycą, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego czy zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa.
Większość pacjentów zmagających się z chorobami autoimmunologicznymi zostaje zdiagnozowanych w momencie destrukcji tkanki czy organu, głównie z powodu samonapędzającej się natury chorób autoimmunologicznych. Autoantygeny, które napędzają reakcję immunologiczną nie mogą zostać wyeliminowane. Dodatkowo w wyniku uszkodzenia tkanki i zaburzeń autoantygenów powstają nowe antygenowe epitopy, co jest znane jako tzw. zjawisko rozprzestrzeniania się epitopów. Rozprzestrzenianie się epitopów powoduje błędne koło, w którym nowo tworzone antygenowe epitopy aktywują więcej limfocytów różnego typu, angażując je w procesie destrukcji tkanki, co powoduje jeszcze więcej nowych epitopów, które stają się celem autoreaktywnych limfocytów. Ponadto reakcja autoimmunologiczna stwarza środowisko pro-zapalne, w którym różnorodne komórki układu odpornościowego współgrają z sobą aby wyprodukować cytokiny i inne substancje, które zwiększają reakcję powodując destrukcje, zapalne procesy.
Naukowcy podkreślają również kwestię cały czas zwiększającego się stosunku komórek efektorowych do limfocytów T-regulatorowych. W momencie rozpoczęcia patologicznej reakcji immunologicznej, zwiększa się ilość komórek efetorowych w tkankach które napędzają reakcję autoimmunologiczną. Ten proces jest związany z relatywnym spadkiem komórek T regulatorowych lub zwiększoną ilością dysfunkcjonalnych limfocytów. Z tego powodu najnowsze strategie terapeutyczne w chorobach autoimmunologicznych skupiają się na resecie równowagi komórek efektowrowych i limfocytów t – regulatorowych.
